建国初期，郭沫若主要担任文化、教育、科技等方面的行政领导工作。为了医治旧中国的创伤，迅速改变中国的贫穷落后面貌，党和政府在极其困难的条件下，对文化、教育、科技机构采取全部包下来再逐步加以改造的政策。郭沫若坚决贯彻执行中央的决策，勤勤恳恳地为恢复和发展我国的科学文化教育事业付出了大量心血。他亲自主持或参与全国大学、中学教育工作会，文化工作会，文化教育工作会，制定或审查这方面的工作计划，并负责向政协，人大常委会或国家领导人汇报。作为中国科学院院长，他满怀信心地认为在未来世界科学的竞赛中，中国人是会夺魁的，因为新中国的土壤、气候为新中国的科学技术发展提供了良好条件。1950年5月，郭沫若代表中国科学院，也代表政府和人民，满腔热情地欢迎从海外归来的著名地质学家李四光。9月，当听到美国政府无理拘捕申请回国的钱学森博士和赵忠尧教授时，郭沫若立即致电世界和平理事会主席约里奥一居里，吁请他号召全世界的科学家共同来谴责美帝国主义的无理行为。钱学森、赵忠尧是中国人民的儿子，他们有权利回到祖国母亲的怀抱，献身祖国的科学事业。他还向中央建议，成立了中国科学技术大学并自己兼任校长；他把自己的稿费捐作科技大学的奖学金，培育了大量的科技英才。
郭沫若十分关心我国的文字改革。1949年，他就当选为中国文字改革协会理事会常务理事。其实，早在全国解放前夕，他就已经写了有关文字改革的书面意见呈送毛泽东，主张一要走拼音文字的道路，二要成立专门的文字改革机构。1952年2月，召开中国文字改革研究委员会，他在讲话中指出“中国文字改革是一个长远的问题”，“应该采取慎重的态度”，坚决主张走向拼音化。他还以生理学作为依据，提出“中国文字宜横写右行”，因为眼睛视线横看比竖看要宽得多，文字横行能减少目力的损耗。由于他竭力倡议报纸书刊的文字均应左起横排，最后，终于使这项提议得以在全国实行。
郭沫若还将他过去长期从事考古研究工作的一些设想付诸实施。经他向周恩来总理建议，国家在文化局设立了文物局，在科学院建立了考古研究所，使我国第一次有了主管文物和从事考古研究的常设机构。新中国文物考古工作取得的巨大成就，与郭沫若的具体领导、指导、关怀是分不开的。尤其是考古工作，他特别关心，直到晚年仍雄心勃勃地参加田野考古工作。他经常强调要多做田野考古工作，要提高水平，避免“控宝”思想。即使在“文革”期间，由于他的关怀，考古工作也未停止。1973年，经周总理批准，举办了出国文物展览，同时批准《考古学报》、《文物》、《考古》三种杂志复刊。在当时的政治形势下，要做到这些是很不容易的。
建国之初的中国科学院只有科技人员二百多人，发展到今天已有数万人的科技大军，取得了丰硕的科研成果。这里面凝聚着郭沫若的智慧和心血。
